Afrika
Natur (2023)Diesen Artikel zitieren
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HIV-1 bleibt eine globale Gesundheitskrise1 und unterstreicht die Notwendigkeit, neue Angriffspunkte für Therapien zu identifizieren. Angesichts der unverhältnismäßigen HIV-1-Belastung und der ausgeprägten Vielfalt des menschlichen Genoms in Afrika2 haben wir hier die genetischen Determinanten der Kontrolle der Soll-Viruslast bei 3.879 Menschen afrikanischer Abstammung, die mit HIV-1 leben und an der internationalen Zusammenarbeit zur Genomik von teilnehmen, untersucht HIV3. Wir identifizieren ein zuvor unbeschriebenes Assoziationssignal auf Chromosom 1, bei dem die Peak-Variante mit einer etwa 0,3 log10-transformierten Kopien pro ml niedrigerer Soll-Viruslast pro Minor-Allel-Kopie assoziiert und spezifisch für Populationen afrikanischer Abstammung ist. Die oberste assoziierte Variante ist intergenisch und liegt zwischen einer langen intergenen nicht-kodierenden RNA (LINC00624) und dem kodierenden Gen CHD1L, das eine Helikase kodiert, die an der DNA-Reparatur beteiligt ist4. Infektionstests in von iPS-Zellen abgeleiteten Makrophagen und anderen immortalisierten Zelllinien zeigten eine erhöhte HIV-1-Replikation in CHD1L-Knockdown- und CHD1L-Knockout-Zellen. Wir liefern Belege aus populationsgenetischen Studien, dass eine afrikaspezifische genetische Variation in der Nähe von CHD1L mit der HIV-Replikation in vivo zusammenhängt. Obwohl experimentelle Studien darauf hindeuten, dass CHD1L die HIV-Infektion in einigen Zelltypen in vitro begrenzen kann, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Mechanismen zu verstehen, die unseren Beobachtungen zugrunde liegen, einschließlich möglicher indirekter Auswirkungen von CHD1L auf die HIV-Ausbreitung in vivo, die unsere zellbasierten Tests nicht können rekapitulieren.
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Der Zugriff auf Genotypisierungsdaten auf individueller Ebene ist auf Forscher von Institutionen beschränkt, die der International Collaboration for the Genomics of HIV (ICGH) beitreten, indem sie die ICGH-Kooperationsvereinbarung unterzeichnen, die auf Anfrage erhältlich ist ([email protected]). Aufgrund der hohen Sensibilität der HIV-Diagnose aller Studienteilnehmer wurde das mit einer möglichen Neuidentifizierung verbundene Risiko von den IRBs als sehr hoch eingeschätzt, was einen breiteren Austausch von Daten auf individueller Ebene verhinderte. Die zusammenfassenden GWAS-Statistiken sind im NHGRI-EBI-Katalog für humangenomweite Assoziationsstudien (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home) unter der Zugangsnummer GCST90269914 hinterlegt. RNA-seq-Daten sind bei NCBI (PRJEB18581) verfügbar und die eQTL-Ergebnisse sind bei GitHub (https://github.com/smontgomlab/AFGR) verfügbar.
UNAIDS-Daten 2021 (UNAIDS, 2021); https://www.unaids.org/en/resources/documents/2021/2021_unaids_data.
Gurdasani, D., Barroso, I., Zeggini, E. & Sandhu, MS Genomik des Krankheitsrisikos in global unterschiedlichen Populationen. Nat. Rev. Genet. 20, 520–535 (2019).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
McLaren, PJ et al. Assoziationsstudie zu häufigen genetischen Varianten und dem Erwerb von HIV-1 bei 6.300 infizierten Fällen und 7.200 Kontrollen. PLoS Pathog. 9, e1003515 (2013).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ahel, D. et al. Poly(ADP-Ribose)-abhängige Regulierung der DNA-Reparatur durch das Chromatin-Remodelling-Enzym ALC1. Science 325, 1240–1243 (2009).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Bericht über Präventionslücken (UNAIDS, 2016).
Mellors, JW et al. Die Quantifizierung der HIV-1-RNA im Plasma sagt das Ergebnis nach der Serokonversion voraus. Ann. Praktikant. Med. 122, 573–579 (1995).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
De Wolf, F. et al. AIDS-Prognose basierend auf HIV-1-RNA, CD4+-T-Zellzahl und -Funktion: Marker mit reziprokem Vorhersagewert über die Zeit nach der Serokonversion. AIDS 11, 1799–1806 (1997).
Artikel PubMed Google Scholar
Quinn, TC et al. Viruslast und heterosexuelle Übertragung des humanen Immundefizienzvirus Typ 1. Rakai-Projektstudiengruppe. N. engl. J. Med. 342, 921–929 (2000).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Fideli, USA et al. Virologische und immunologische Determinanten der heterosexuellen Übertragung des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 in Afrika. AIDS Res. Summen. Retroviren 17, 901–910 (2001).
Artikel Google Scholar
McLaren, PJ & Fellay, J. HIV-1 und menschliche genetische Variation. Nat. Rev. Genet. 22, 645–657 (2021).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Fellay, J. et al. Häufige genetische Variation und die Kontrolle von HIV-1 beim Menschen. PLoS Genet. 5, e1000791 (2009).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Internationale HIV-Controller-Studie. Die wichtigsten genetischen Determinanten der HIV-1-Kontrolle beeinflussen die Präsentation von HLA-Klasse-I-Peptiden. Science 330, 1551–1557 (2010).
Artikel Google Scholar
McLaren, PJ et al. Polymorphismen mit großer Wirkung erklären den Großteil des genetischen Beitrags des Wirts zur Variation der HIV-1-Viruslast. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA https://doi.org/10.1073/pnas.1514867112 (2015).
Pelak, K. et al. Wirtsdeterminanten der HIV-1-Kontrolle bei Afroamerikanern. J. Infizieren. Dis. 201, 1141–1149 (2010).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Mclaren, PJ et al. Feinkartierung der klassischen HLA-Variation im Zusammenhang mit der dauerhaften Wirtskontrolle der HIV-1-Infektion bei Afroamerikanern. Summen. Mol. Genet. 21, 4334–4347 (2012).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Luo, Y. et al. Ein hochauflösendes HLA-Referenzpanel zur Erfassung der globalen Bevölkerungsvielfalt ermöglicht die Feinkartierung mehrerer Abstammungen bei der HIV-Wirtsreaktion. Nat. Genet. 53, 1504–1516 (2021).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Gurdasani, D. et al. Das African Genome Variation Project prägt die medizinische Genetik in Afrika. Natur 517, 327–332 (2015).
Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar
Auton, A. et al. Eine globale Referenz für die genetische Variation des Menschen. Natur 526, 68–74 (2015).
Artikel ADS PubMed Google Scholar
Liu, JZ et al. Metaanalyse und Imputation verfeinern den Zusammenhang von 15q25 mit der Rauchmenge. Nat. Genet. 42, 436–440 (2010).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kiepiela, P. et al. Dominanter Einfluss von HLA-B bei der Vermittlung der möglichen Koevolution von HIV und HLA. Natur 432, 769–775 (2004).
Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar
Leslie, A. et al. Additiver Beitrag von HLA-Klasse-I-Allelen bei der Immunkontrolle einer HIV-1-Infektion. J. Virol. 84, 9879–9888 (2010).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Pelak, K. et al. Wirtsdeterminanten der HIV-1-Kontrolle bei Afroamerikanern. J. Infizieren. Dis. 201, 1141–1149 (2010).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Dean, M. et al. Genetische Einschränkung der HIV-1-Infektion und des Fortschreitens zu AIDS durch ein Deletionsallel des CKR5-Strukturgens. Science 273, 1856–1862 (1996).
Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar
Novembre, J., Galvani, AP & Slatkin, M. Die geografische Verbreitung des CCR5 Delta32 HIV-Resistenz-Allels. PLoS Biol. 3, e339 (2005).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
MacArthur, J. et al. Der neue NHGRI-EBI-Katalog veröffentlichter genomweiter Assoziationsstudien (GWAS-Katalog). Nukleinsäuren Res. 45, D896–D901 (2017).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Lule, SA et al. Eine genomweite Assoziations- und Replikationsstudie des Blutdrucks bei frühen Jugendlichen in Uganda. Mol. Genet. Genomisches Med. 7, e00950 (2019).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
GTEx-Konsortium. Das Genotype-Tissue Expression (GTEx)-Projekt. Nat. Genet. 45, 580–585 (2013).
Artikel Google Scholar
Raj, T. et al. Polarisierung der Auswirkungen von Autoimmun- und neurodegenerativen Risikoallelen in Leukozyten. Wissenschaft 344, 519–523 (2014).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Nédélec, Y. et al. Genetische Abstammung und natürliche Selektion führen zu Bevölkerungsunterschieden in der Immunantwort auf Krankheitserreger. Zelle 167, 657–669 (2016).
Artikel PubMed Google Scholar
Mogil, LS et al. Genetische Architektur von Genexpressionsmerkmalen in verschiedenen Populationen. PLoS Genet. 14, e1007586 (2018).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Shang, L. et al. Genetische Architektur der Genexpression bei Europäern und Afroamerikanern: eine eQTL-Kartierungsstudie in GENUA. Bin. J. Hum. Genet. 106, 496–512 (2020).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Randolph, HE et al. Die Auswirkungen der genetischen Abstammung auf die Reaktion auf eine Virusinfektion sind allgegenwärtig, aber zelltypspezifisch. Wissenschaft 374, 1127–1133 (2021).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kichaev, G. et al. Integration funktionaler Daten zur Priorisierung kausaler Varianten in statistischen Feinkartierungsstudien. PLoS Genet. 10, e1004722 (2014).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
de Leeuw, CA, Mooij, JM, Heskes, T. & Posthuma, D. MAGMA: verallgemeinerte Gensatzanalyse von GWAS-Daten. PLoS Comput. Biol. 11, e1004219 (2015).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Gottschalk, AJ et al. Die Poly(ADP-Ribosyl)ierung steuert die Rekrutierung und Aktivierung eines ATP-abhängigen Chromatin-Remodelers. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 106, 13770–13774 (2009).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ha, HC et al. Für eine effiziente HIV-1-Integration ist Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 erforderlich. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 98, 3364–3368 (2001).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Yu, D., Liu, R., Yang, G. & Zhou, Q. Die PARP1-Siah1-Achse steuert die HIV-1-Transkription und Expression von Siah1-Substraten. Cell Rep. 23, 3741–3749 (2018).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
The Prime, C. et al. Einzelzellbildgebung des HIV-1-Provirus (SCIP). Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 110, 5636–5641 (2013).
Artikel ADS PubMed PubMed Central Google Scholar
Zhang, F. & Bieniasz, PD HIV-1 Vpr induziert einen Stillstand des Zellzyklus und verstärkt die virale Genexpression durch Abreicherung von CCDC137. eLife 9, e55806 (2020).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Orenstein, JM, Fox, C. & Wahl, SM Makrophagen als HIV-Quelle bei opportunistischen Infektionen. Science 276, 1857–1861 (1997).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Igarashi, T. et al. Makrophagen sind das Hauptreservoir und halten hohe Viruslasten in Rhesusaffen aufrecht, nachdem die CD4+-T-Zellen durch ein hochpathogenes Affen-Immundefizienzvirus/HIV-Typ-1-Chimäre (SHIV) dezimiert wurden: Auswirkungen auf HIV-1-Infektionen beim Menschen. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 98, 658–663 (2001).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Andrade, VM et al. Eine kleine Population makrophagentroper HIV-1-Varianten wird bei rezidivierender Virämie nach Unterbrechung der analytischen Behandlung festgestellt. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 117, 9981–9990 (2020).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Buchrieser, J., James, W. & Moore, MD Vom Menschen induzierte pluripotente Makrophagen aus Stammzellen teilen sich die Ontogenese mit MYB-unabhängigen geweberesidenten Makrophagen. Stem Cell Rep. 8, 334–345 (2017).
Artikel CAS Google Scholar
Sattentau, QJ & Stevenson, M. Makrophagen und HIV-1: eine ungesunde Konstellation. Cell Host Microbe 19, 304–310 (2016).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
van Wilgenburg, B., Browne, C., Vowles, J. & Cowley, SA Effiziente, langfristige Produktion von Monozyten-abgeleiteten Makrophagen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen unter teilweise definierten und vollständig definierten Bedingungen. PLoS ONE 8, e71098 (2013).
Artikel ADS PubMed PubMed Central Google Scholar
Popejoy, AB & Fullerton, SM Genomics versagt in Sachen Diversität. Natur 538, 161–164 (2016).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Honeycutt, JB et al. Makrophagen unterstützen die HIV-Replikation in vivo unabhängig von T-Zellen. J. Clin. Investieren. 126, 1353–1366 (2016).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Kruize, Z. & Kootstra, NA Die Rolle von Makrophagen bei der Persistenz und Pathogenese von HIV-1. Vorderseite. Mikrobiol. 10, 2828 (2019).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
ICOVID-19 Host Genetics Initiative. Kartierung der menschlichen genetischen Architektur von COVID-19. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021).
Ssemwanga, D. et al. Mehrere HIV-1-Infektionen mit Anzeichen einer Rekombination in heterosexuellen Partnerschaften in einer ländlichen klinischen Kohorte mit geringem Risiko in Uganda. Virology 411, 113–131 (2011).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Purcell, S. et al. PLINK: ein Toolset für die Assoziation des gesamten Genoms und bevölkerungsbasierte Verknüpfungsanalysen. Bin. J. Hum. Genet. 81, 559–575 (2007).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Price, AL et al. Die Hauptkomponentenanalyse korrigiert die Stratifizierung in genomweiten Assoziationsstudien. Nat. Genet. 38, 904–909 (2006).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Delaneau, O., Zagury, JF & Marchini, J. Verbesserte Phaseneinteilung des gesamten Chromosoms für krankheits- und populationsgenetische Studien. Nat. Methoden 10, 5–6 (2013).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Howie, B., Fuchsberger, C., Stephens, M., Marchini, J. & Abecasis, GR Schnelle und genaue Genotyp-Imputation in genomweiten Assoziationsstudien durch Pre-Phasing. Nat. Genet. 44, 955–959 (2012).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Yang, J., Lee, SH, Goddard, ME & Visscher, PM GCTA: ein Werkzeug für die genomweite Analyse komplexer Merkmale. Bin. J. Hum. Genet. 88, 76–82 (2011).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Guan, Y. Erkennung der Struktur von Haplotypen und lokaler Abstammung. Genetics 196, 625–642 (2014).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Asiki, G. et al. Die allgemeine Bevölkerungskohorte im ländlichen Südwesten Ugandas: eine Plattform für Studien über übertragbare und nicht übertragbare Krankheiten. Int. J. Epidemiol. 42, 129–141 (2013).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Gurdasani, D. et al. Die Genomressource Ugandas ermöglicht Einblicke in die Bevölkerungsgeschichte und die Entdeckung des Genoms in Afrika. Zelle 179, 984–1002 (2019).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Roadmap Epigenomics Consortium et al. Integrative Analyse von 111 menschlichen Referenzepigenomen. Natur 518, 317–330 (2015).
Artikel PubMed Central Google Scholar
Hnisz, D. et al. Superverstärker bei der Kontrolle von Zellidentität und Krankheiten. Zelle 155, 934–947 (2013).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Maurano, MT et al. Systematische Lokalisierung häufiger krankheitsbedingter Variationen in der regulatorischen DNA. Science 337, 1190–1195 (2012).
Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lizio, M. et al. Tore zum Expressionsatlas von Säugetieren auf FANTOM5-Promotorebene. Genombiol. 16, 22 (2015).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Love, MI, Huber, W. & Anders, S. Moderierte Schätzung der Faltungsänderung und Streuung für RNA-seq-Daten mit DESeq2. Genombiol. 15, 550 (2014).
Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar
Shabalin, AA Matrix eQTL: Ultraschnelle eQTL-Analyse über große Matrixoperationen. Bioinformatik 28, 1353–1358 (2012).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hormozdiari, F. et al. Die Kolokalisierung von GWAS- und eQTL-Signalen erkennt Zielgene. Bin. J. Hum. Genet. 99, 1245–1260 (2016).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sellou, H. et al. Der Poly(ADP-Ribose)-abhängige Chromatin-Remodeler Alc1 induziert bei DNA-Schädigung eine lokale Chromatinrelaxation. Mol. Biol. Zelle 27, 3791–3799 (2016).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lund, ME, To, J., O'Brien, BA & Donnelly, S. Die Wahl des Phorbol-12-Myristat-13-Acetat-Differenzierungsprotokolls beeinflusst die Reaktion von THP-1-Makrophagen auf einen entzündungsfördernden Reiz. J. Immunol. Methoden 430, 64–70 (2016).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Lieu, PT, Fontes, A., Vemuri, MC & Macarthur, CC Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen mit CytoTune, einem nicht integrierenden Sendai-Virus. Methoden Mol. Biol. 997, 45–56 (2013).
Artikel CAS PubMed Google Scholar
Bressan, RB et al. Effizientes CRISPR/Cas9-unterstütztes Gen-Targeting ermöglicht eine schnelle und präzise genetische Manipulation neuronaler Stammzellen von Säugetieren. Entwicklung 144, 635–648 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hodgkins, A. et al. WGE: eine CRISPR-Datenbank für Genom-Engineering. Bioinformatik 31, 3078–3080 (2015).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tate, PH & Skarnes, WC Bi-allelisches Gen-Targeting in embryonalen Stammzellen von Mäusen. Methoden 53, 331–338 (2011).
Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Referenzen herunterladen
Wir danken SZ Shapiro und S. Carrington-Lawrence. Diese Forschung wurde vom Cambridge NIHR BRC Cell Phenotyping Hub unterstützt; Finanzierung der EPFL School of Life Sciences; Zuschuss des Medical Research Council UK MR/N02043/X; National Institute for Health Research, Großbritannien (Cambridge Biomedical Research Centre), Cambridge Clinical Academic Reserve; Schweizerischer Nationalfonds (SNF 310030L_197721); Sanger Core Grant (WT206194); und H3ABioNet, unterstützt vom National Institutes of Health Common Fund unter der Fördernummer U24HG006941. Die Zuschüsse und Verträge der National Institutes of Health zur Unterstützung dieser Arbeit sind U01 HL146240, U01 HL146201, U01 HL146208, U01 HL146333, P30 AI117943, R01 AI165236 und U54 AI170792. Diese Studie wurde teilweise vom PRIN-Projekt 2017TYTWZ3 des italienischen Universitätsministeriums und vom italienischen Gesundheitsministerium RF-2019-12369226 unterstützt. GPJMM erhielt ein persönliches 80:20-Forschungsstipendium vom Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer (IDIBAPS). , Barcelona, Spanien, im Zeitraum 2017–2023. Diese Studie wurde teilweise im Rahmen des SHCS finanziert, unterstützt durch den Schweizerischen Nationalfonds (Förderungsnr. 201369), durch SHCS-Projektnr. 841 und von der SHCS-Forschungsstiftung. Die Daten werden von den fünf Schweizer Universitätskliniken, zwei Kantonsspitälern, 15 angeschlossenen Krankenhäusern und 36 Privatärzten erhoben (aufgelistet unter http://www.shcs.ch/180-health-care-providers). Dieses Projekt wurde teilweise mit Bundesmitteln des Frederick National Laboratory for Cancer Research im Rahmen der Vertragsnummer finanziert. 75N91019D00024 und vom Intramural Research Program des NIH, Frederick National Lab, Center for Cancer Research. Der Inhalt dieser Veröffentlichung spiegelt nicht unbedingt die Ansichten oder Richtlinien des Ministeriums für Gesundheit und menschliche Dienste wider, und die Erwähnung von Handelsnamen, kommerziellen Produkten oder Organisationen impliziert auch keine Billigung durch die US-Regierung. JFH erhielt eine Auszeichnung des Gilead Sciences Research Scholars Program in HIV. HGs Stipendium stammt vom Sidney Sussex College, Cambridge. SF wird vom Wellcome Trust unterstützt (Fördernummer 220740/Z/20/Z)
Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Paul J. McLaren, Immacolata Porreca, Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Subhankar Mukhopadhyay, Emre Karakoc
Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Gordon Dougan, Andrew ML Lever, Deepti Gurdasani, Harriet Groom, Manjinder S. Sandhu, Jacques Fellay
Abteilung für sexuell übertragbare und durch Blut übertragene Infektionen am JC Wilt Infectious Diseases Research Centre, National Microbiology Laboratory Branch, Public Health Agency of Canada, Winnipeg, Manitoba, Kanada
Paul J. McLaren, Riley H. Tough und Jeffrey F. Tuff
Abteilung für medizinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Kanada
Paul J. McLaren, Riley H. Tough, Ma Luo und Francis A. Plummer
Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Großbritannien
Immacolata Porreca, Emre Karakoc, Cristina Pomilla, Tommy Carstensen, Tarryn Porter, Andrew Bassett und Gordon Dougan
Medizinische Fakultät, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien
Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Tommy Carstensen, Isobel Jarvis, Gordon Dougan, Andrew ML Lever und Harriet Groom
Peter Gorer Abteilung für Immunbiologie, School of Immunology and Microbial Sciences, King's College London, London, Großbritannien
Subhankar Mukhopadhyay & Cher S. Kiar
Institut für Mikrobiologie, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz
Sara Cristinelli & Angela Ciuffi
Global Health Institute, School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Schweiz
István Bartha, Christian W. Thorball und Jacques Fellay
Schweizerisches Institut für Bioinformatik, Lausanne, Schweiz
Steven Bartha, Christian W. Thorball, Paolo Angelino und Jacques Fellay
Precision Medicine Unit, Biomedical Data Science Center, Universitätsklinikum Lausanne (CHUV) und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz
Christian W. Thorball & Jacques Fellay
Die African Computational Genomics (TACG) Research Group, MRC/UVRI und LSHTM Uganda Research Unit, Entebbe, Uganda
Segun Fatumo
Abteilung für Epidemiologie nichtübertragbarer Krankheiten, Fakultät für Epidemiologie und Bevölkerungsgesundheit, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Großbritannien
Segun Fatumo
Das Jackson Laboratory for Genomic Medicine, Farmington, CT, USA
William C. Skarnes
Abteilung für Pathologie, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
Marianne K. DeGorter, Mohana Prasad Sathya Moorthy und Stephen B. Montgomery
Abteilung für Genetik, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
Mohana Prasad Sathya Moorthy und Stephen B. Montgomery
Abteilung für Infektionskrankheiten, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
Eun-Young Kim, Miriam Walter, Lacy M. Simons, Kireem Nam, Judd F. Hultquist und Steven M. Wolinsky
Basic Science Program, Frederick National Laboratory for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA
Arman Bashirova und Mary Carrington
Labor für integrative Krebsimmunologie, Zentrum für Krebsforschung, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA
Arman Bashirova und Mary Carrington
Bridge HIV, Gesundheitsministerium von San Francisco, San Francisco, Kalifornien, USA
Susan Buchbinder
Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard, Boston, MA, USA
Mary Carrington und Bruce D. Walker
Abteilung für medizinische und chirurgische Wissenschaften für Kinder und Erwachsene, Universität Modena und Reggio Emilia, Modena, Italien
Andrea Cossarizza
Universitätsabteilung für Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Siena, Siena, Italien
Andrea De Luca
Abteilung für medizinische Biotechnologien, Universität Siena, Siena, Italien
Andrea De Luca
Programm für Epidemiologie und Biostatistik, Abteilung für Krebsepidemiologie und Genetik, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
James J. Goedert
Institut für Genommedizin, Columbia University, New York, NY, USA
David B. Goldstein
Medizinische Fakultät, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA
David W. Haas & Simon Mallal
Abteilung für globale Gesundheit, University of Washington, Seattle, WA, USA
Joshua T. Herbeck
GenOmics and Translational Research Center und Fellow Program, RTI International, Research Triangle Park, NC, USA
Eric O. Johnson
Medical Research Council/Uganda Virus Research Institute und London School of Hygiene and Tropical Medicine, Uganda Research Unit, Entebbe, Uganda
Pontiano Calebu
London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Großbritannien
Pontiano Calebu
Zentrum für Familiengesundheitsforschung – Sambia, Lusaka, Sambia
William Killer
Abteilung für Epidemiologie, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA
Gregory D. Kirk
Abteilung für experimentelle Immunologie, Amsterdam UMC, Universität Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Neeltje A. Kootstra
Community Health Research Division, RTI International, Berkeley, CA, USA
Alex H. Kral
Universität Paris Saclay, Inserm UMR1184, CEA, Le Kremlin-Bicêtre, Frankreich
Olivier Lambotte
APHP, Abteilung für klinische Immunologie, Bicêtre-Krankenhaus, Le Kremlin-Bicêtre, Frankreich
Olivier Lambotte
Labor für Impfstoffe und Therapeutika, medizinische und wissenschaftliche Angelegenheiten, Zweigstelle des National Microbiology Laboratory, Public Health Agency of Canada, Winnipeg, Manitoba, Kanada
Ma Luo
Institut für Immunologie und Infektionskrankheiten, Murdoch University, Perth, Westaustralien, Australien
Simon Mallal
Universität Vic – Zentrale Universität von Katalonien, Vic, Spanien
Javier Martinez-Picado
IrsiCaixa AIDS-Forschungsinstitut, Badalona, Spanien
Javier Martinez-Picado
Katalanische Institution für Forschung und fortgeschrittene Studien, Barcelona, Spanien
Javier Martinez-Picado
CIBERINFEC, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien
Javier Martinez-Picado und José M. Miro
INSERM U1018, Universität Paris-Saclay, Le Kremlin Bicêtre, Frankreich
Laurence Meyer
AP-HP, Bicêtre-Krankenhaus, Abteilung für Epidemiologie, Le Kremlin Bicêtre, Frankreich
Laurence Meyer
Dienst für Infektionskrankheiten, Krankenhausklinik – Institut für biomedizinische Forschung August Pi I Sunyer (IDIBAPS), Universität Barcelona, Barcelona, Spanien
José M. Miro
National Health Laboratory Service, Südafrika und University of KwaZulu-Natal, Durban, Südafrika
Sagt Moodley
Abteilung für Diabetes und Endokrinologie, School of Clinical Medicine, University of KwaZulu-Natal, Durban, Südafrika
Ayesha A. Motala & Fraser Pirie
Abteilung für Mikrobiologie, University of Washington, Seattle, WA, USA
James I. Mullins
Abteilung für Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Kopenhagen, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark
Niels Obel
Abteilung für Immunologie, Transplantation und Infektionskrankheiten, Wissenschaftliches Institut San Raffaele, Mailand, Italien
Guido Poli
Medizinische Fakultät, Universität Vita-Salute San Raffaele, Mailand, Italien
Guido Poli
Internationale AIDS-Impfstoffinitiative, New York, NY, USA
Matthew A. Price
Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik, University of California, San Francisco, CA, USA
Matthew A. Price
Abteilung für Infektionskrankheiten, Inselspital, Universitätsspital Bern, Universität Bern, Bern, Schweiz
Andri Rauch
Immunologisches Labor, Robert Debré Paris Hospital, Paris, Frankreich
Ioannis Theodorou
Institut für Medizinische Virologie, Universität Zürich, Zürich, Schweiz
Alexandra Trkola
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Bruce D. Walker
Labor für Grundlagenforschung, Abteilung Molekulargenetische Epidemiologie, Frederick National Laboratory for Cancer Research und Cancer Innovative Laboratory, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA
Cheryl A. Winkler
Labor für Genomik, Bioinformatik und Molekularchemie, EA7528, Nationales Konservatorium für Kunst und Handwerk, HESAM-Universität, Paris, Frankreich
Jean-François Zagury
Medizinische Fakultät, National University of Singapore, Singapur, Singapur
Andrew ML Hebel
Queen Mary University of London, London, Großbritannien
Deepti Gurdasani
Kirby Institute, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australien
Deepti Gurdasani
Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik, School of Public Health, Imperial College London, London, Großbritannien
Manjinder S. Sandhu
MRC Centre for Environment and Health, School of Public Health, Imperial College London, London, Großbritannien
Manjinder S. Sandhu
Omnigen Biodata, Cambridge, Großbritannien
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Konzeptualisierung: PJM, IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, EK, SBM, SMW, GD, AMLL, DG, HG, MSS und JF Datenkuration: PJM, IP, GI, EK, IB, CWT, MKD, MPSM und HG Durchgeführte Experimente: IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, CSK, A. Ciuffi, GI, SC, EK, LMS, JFH und HG Datenanalyse: PJM, IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, EK, IB, A. Ciuffi, CWT, RHT, SC, PA, TC, SF, TP, IJ, WCS, A. Bassett, MKD, MPSM, JFT, EK, JFH, SBM, HG und DG Verwaltung: IP, CP, DG, MSS und JF Bereitstellung von Ressourcen: MW, LMS, A. Bashirova, SB, MC, A. Cossarizza, ADL, JJG, DBG, WK, GDK, NAK, AHK, OL, ML, S. Mallal, JM-P., LM , JMM, PM, AAM, JIM, NO, FP, FAP, GP, MAP, AR, IT, AT, BDW, CAW, SMW und J.-FZ Schreiben: PJM, IP, EK, DG, HG, MSS und JF Alle Autoren haben das Manuskript redigiert.
Korrespondenz mit Paul J. McLaren, Manjinder S. Sandhu oder Jacques Fellay.
Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Nature dankt Luke Jostins-Dean, Nico Lachmann, Lluis Quintana-Murci und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.
a: Genomweite Assoziationsergebnisse zum Einfluss häufiger Polymorphismen auf HIV-1 spVL in der Entdeckungsgruppe von 2.682 Personen afrikanischer Abstammung. Genetische Varianten (gelbe/braune Rauten) werden nach Chromosomenposition (GRCh37, x-Achse) und statistischer Signifikanz (y-Achse) aufgetragen. Die gestrichelte Linie zeigt die Screening-Schwelle für die Signifikanz an (P < 5 × 10−8). Varianten in zwei Genomregionen, der HLA-Region auf Chromosom 6 und einem neuen Chromosom 1-Locus, sind signifikant mit spVL assoziiert. Die am höchsten assoziierte Variante pro Region wird über dem Assoziationspeak aufgeführt. b: Assoziationsergebnisse in der neu identifizierten Chromosom-1-Region in der Entdeckungsstichprobe von 2.682 Personen afrikanischer Abstammung. Varianten (Boxen und Raute) werden nach Position (GRCh37) und –log10(P) dargestellt. Die oberste zugehörige Variante, rs73001655 (P = 3,2 × 10−8), wird durch die rote Raute dargestellt. Die Assoziation wurde pro Gruppe mithilfe einer linearen Regression berechnet und gruppenübergreifend metaanalysiert. Zusätzliche Varianten werden durch ihre Korrelation zu rs73001655 eingefärbt, die aus der afrikanischen Teilmenge der Referenzphase 3 des 1000 Genomes Project berechnet wurde. Pfeile unter der gestrichelten Linie zeigen den Ort und die Richtung der Transkription proteinkodierender Gene (grün) und nichtkodierender RNA (blau) an.
Genetische Varianten (gelb/braune Dreiecke) werden nach Chromosomenposition (GRCh37, x-Achse) und statistischer Signifikanz (–log10(P), y-Achse) aufgetragen. Die gestrichelte Linie gibt den Schwellenwert für die genomweite Signifikanz in Proben mit afrikanischer Abstammung an (P < 5 × 10−9). Varianten in zwei Regionen sind signifikant mit spVL assoziiert. Die am höchsten assoziierte Variante pro Region wird über dem Assoziationspeak aufgeführt.
a: Western Blot für CHD1L zeigt reduzierte (E5) und ablatierte (F1, F5, E1, H4) CHD1L-Expression, was mit den jeweiligen Genotypen übereinstimmt. Als Belastungskontrolle werden die GAPDH-Werte angezeigt. b,c, Der Prozentsatz an GFP-positiven Zellen (b) und lebensfähigen Zellen (c) in CHD1L-Knockout-Klonen wurde durch Durchflusszytometrie 48 Stunden nach der Infektion mit unterschiedlichen Konzentrationen von NL4-3-deltaEnv-GFP/VSV-G bewertet ( 0-300 ng p24). d: Der Prozentsatz GFP-positiver Zellen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten (24, 36, 48 Stunden) nach der Transduktion mit 300 ng p24 NL4-3-deltaEnv-GFP/VSV-G-Virus bewertet.
a, Experimentelles Design. THP-1 wurde mit lentiviralen Partikeln transduziert, die entweder CHD1L IRES mcherry (CHD1L) oder mCherry allein als Kontrolle (CTR) kodierten oder unbehandelt blieben (NT). Erfolgreich transduzierte Zellen wurden durch FACS sortiert. Die resultierenden sortierten Monozytenpopulationen wurden 48 Stunden lang in Gegenwart von 25 nM PMA in Makrophagen differenziert und konnten sich weitere 24 Stunden lang erholen. Differenzierte Zelllinien wurden mit dem einrundigen amphotropen HIVeGFP/VSV.G-Virus infiziert. b: Western Blot, der die Überexpression von CHD1L in THP-1-Zellen bestätigt, die mit dem für CHD1L kodierenden Vektor transduziert wurden. c: Extrazelluläres p24 wurde durch ELISA am Tag 3 nach der Infektion gemessen (n = 4). Die Ergebnisse werden auf die NT-Probe am Tag 3 normiert, Mittel- und Einzelwerte von mindestens zwei Experimenten in dreifacher Ausfertigung werden aufgetragen. Mehrfachvergleich Eine einfache ANOVA zeigte statistische Signifikanz zwischen CTR- und CHD1L-überexprimierenden Zellen (p < 0,005).
a, Experimentelles Design: Der pseudotypisierte VSV-G-HIV-1-Vektor wurde zur Infektion von iPSDMs verwendet. Die Virusaktivität wurde anhand der GFP-Expression mittels Durchflusszytometrieanalyse bewertet. b,c, Gating-Strategie für nicht infizierte (b) und infizierte (c) WT-Zellen eines einzelnen Experiments. Lebende Zellen wurden durch Lichtstreuung unter Ausschluss von Trümmern (linke Felder) und tote Zellen durch DRAQ-7-Färbung (mittlere Felder) selektiert. Um Autofluoreszenz zu umgehen, wurde die GFP-Positivität durch FL1/FL2-Vergleich kontrolliert (rechte Tafel). d,e, Rohe Infektionsdaten für WT- und CHD1L-Knockout-iPSDMs. Die Daten beziehen sich auf Abb. 4c und d des Haupttextes. Daten aus einzelnen Vertiefungen jedes Experiments werden als Rohprozentsatz GFP-positiver Zellen angegeben. *, ** und *** stellen statistisch signifikante Unterschiede (p ≤ 0,05, 0,01 bzw. 0,001) zwischen WT- und mutierten Klonen unter Verwendung des Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Tests dar. #, ## stellen statistisch signifikante Unterschiede (p ≤ 0,05 bzw. 0,01) zwischen dem CHD1L+/− A12-Klon und den CHD1L−/− C12- und C11-Klonen unter Verwendung des Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Tests dar.
Die Freisetzung viraler Gag-Partikel wurde durch einen p24-ELISA-Assay an den Kulturüberständen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transduktion gemessen. Die drei Diagramme zeigen unabhängige biologische Replikate. A12-Zellen waren nicht zu allen Zeitpunkten verfügbar. Die Daten werden als Durchschnitt und Standardabweichung doppelter p24-ELISA-Messwerte angegeben. In jedem unabhängigen Replikat unterschied sich C12 signifikant von WT, bestimmt durch ANOVA mit wiederholten Messungen (1: F (6, 12) = 188,8, P < 0,0001, 2: F (5, 10) = 503,6, P < 0,0001, 3: F (5, 10) = 81,58, P < 0,0001).
Rohe p24-Überstandswerte entsprechend Abb. 4h im Haupttext.
a: CHD1L wurde in primären MDMs durch 3 von 5 crRNP-Konstrukten und einen kombinierten Multiplex-Pool effizient ausgeschaltet. b: Der Prozentsatz der infizierten Zellen 4 Tage nach der Exposition, gemessen mittels Durchflusszytometrie, zeigte einen Anstieg in drei der vier CHD1L-Knockout-Pools im Vergleich zur Nicht-Targeting-Kontrolle, diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. c,d, p24-Spiegel in den Kulturüberständen, gemessen durch ELISA, waren in CHD1L-Knockout-Zellpools 2 Tage nach der Infektion niedriger (c), erholten sich jedoch 4 Tage nach der Infektion auf das Niveau der nicht zielgerichteten Kontrolle (d). .
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Nachdrucke und Genehmigungen
McLaren, PJ, Porreca, I., Iaconis, G. et al. Afrikaspezifische menschliche genetische Variation in der Nähe von CHD1L steht im Zusammenhang mit der HIV-1-Belastung. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4
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Eingegangen: 28. November 2018
Angenommen: 26. Juni 2023
Veröffentlicht: 02. August 2023
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4
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